Uzun bir süredir herkesin en az bir kere duyduğu bir konudur antibiyotik direnci. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), antibiyotik ve antifungal dirençleri için ortak ad olarak kullanılan antimikrobiyal direncin, toplum sağlığını tehdit eden en önemli on sorundan biri olduğunu belirtiyor. Önlenmesi veya kritik bir tehlike teşkil etmemesi için ülkemizde kısıtlamalar, prosedür düzenlemeleri, kamu spotları, hastanelerde afişler, bilgilendirme broşürleri gibi birçok uyarı yöntemleri uygulanmaktadır. Ülkemizde reçetesiz satışı yasak olan antibiyotikler, sanılanın aksine sadece hastalıkları iyileştirmekte değil aynı zamanda ameliyat gibi bakteriyel enfeksiyon riski yüksek durumlarda önlem amacıyla da kullanılmaktadır.Antibiyotiklerin direnç mekanizmalarını anlamak için öncelikle kendilerini yakından tanımak gerek.
Antibiyotikler konsept olarak bakterileri yok etme amaçlı çalışan bileşiklerdir.
Antibiyotikler doğada bitki ve mantarlar gibi bazı canlıların savunma mekanizması olarak üretilir. Bu canlılar kendilerini patojenik bakterilerden korumak için geliştirdikleri antibiyotikleri biz keşfetmeden çok daha önce, bir hayatta kalma mekanizması olarak kullanıyorlardı. Hatta Alexender Fleming’in bulduğu, ilk antibiyotik ilaç olarak kabul edilen Penicillin; Penicillium notatum adlı bir küften elde edilmiştir. Fleming 1928’de keşfettiği bu antibiyotik direnci tehlikesini günümüzden neredeyse 100 yıl önce öngörmüş ve bu konuda uyarılarda bulunmuştur. Penisilinin ilaç olarak kullanılması 1941’i bulmuştur fakat yaşanan bu gecikmenin 2. Dünya savaşında hayatını penisiline borçlu olan yüz binlerce askere sunduğu hizmetle telafi edildiği söylenebilir. Fleming’in uyarısı doğrultusunda penisiline karşı bakteriler iki yıl gibi kısa bir sürede direnç kazanmış ve yeniden tehdit haline gelmişlerdir.Örneğimiz penisilin olsa da neredeyse bütün antibiyotikler için aynı şeyi söylemek mümkün. Hemen hemen her antibiyotiğe karşı bakterilerin direnç mekanizması oluşturacakları günümüze kadar yapılan araştırma ve gözlem sonuçlarınca gösterilmiştir.
Nerede Hata Yaptık?
Bakterilerin antibiyotiklere karşı bu kadar hassas ve zekice yaklaşımları tüketici hatalarıyla kaçınılmaz sona götürüyor. Antibiyotik direncinin bu noktaya gelmesinin çok basit ama bir o kadar da yıkıcı nedenleri var:
•Yanlış ilaç kullanımı- tedavi prosedürüne uymama:
i)fazla ya da eksik doz kullanma
ii)doz alımlarını erken ya da geç uygulama
iii)viral ya da fungal hastalıklarda gereksiz antibiyotik kullanımı gibi örneklendirilebilir.
•Tarım ve hayvancılık faaliyetlerinde kısıtlamaların geç getirilmiş olması: Amerika’da üretilen antibiyotiklerin %80’i tedavi amaçlı değil, aksine büyümeyi teşvik etmek için hayvan yemlerine katılıyor. Bu antibiyotikler her ne kadar insanlarda tedavide kullanılmasa da hayvanlarda bakteri direncini çok kolaylıkla oluşturan bir yöntem. Ve bu bakterilerin bulunduğu hayvanların et ve süt ürünlerini tüketen insanlarda söz konusu bakteriler sonuç olarak patojenik etki gösteriyor, Salmonella gibi.
•Antibiyotiklere kısıtlama getirilmemesi: Çoğu Afrika olmak üzere, günümüzde hala antibiyotik satışına kısıtlama getirmemiş ülkeler bulunmakta. Hastalar doktor reçetesine ihtiyaç duymadan eczanelerden antibiyotik temin edebiliyorlar. Bu durum her ne kadar ülkemiz için geçerli olmasa da bir güvence değil. Bakterilerin mutasyon ve çoğalma hızları göz önünde bulundurulduğunda coğrafi konumları neredeyse önemsiz duruma geliyor. DSÖ, 2050 yılına kadar dirençli bakterilerin 350 milyon insanın ölümüne sebep olabileceğini tahmin ediyor.
Sebepleri
• Bakteriler antibiyotikleri tanıyarak hücre zarından içeri almazlar.
•İçeri girmesi durumunda enzimatik aktiviteler ile bileşiğin hücreden derhal atılması ya da hücre içinde parçalanması sağlanır.
• Antibiyotiğin hedef aldığı reseptörleri değiştirip farklı bölgeye yönlendirebilirler, böylece hedef bölge korunmuş olur.
• Halihazırda dirençli bakteriler ise bakteriler arası gen aktarımı ile başka bir bakteriyi de dirençli hale getirebilir.
Çok mu Geç Kaldık?
9 Aralık 2022 itibariyle Dünya Sağlık Örgütü’nün açıklamasına göre hayati risk taşıyan bakteriyel enfeksiyonlar, %50’yi aşan bir oranda tedaviye direnç göstermekte. Bu oran aksiyon alınmadığı takdirde dünya çapında oluşabilecek bakteriyel enfeksiyon sebepli ölümlerin ne kadar artabileceğinin de bir habercisi.Washington Üniversitesi’nin yayınladığı başka bir raporda ise yılda 1.7 insan sadece antibiyotik direnci yüzünden ölüyor. Bakteriler mevcut olarak tedavilere dayanıklıysa bu sürecin nasıl engellenebileceği ya da tersine çevrilebileceği ise tartışma konularından biri. Bilim insanlarının bunun üstünde birden çok çalışması var fakat getirdikleri dezavantajlar da, çoğu ilaç piyasasında olduğu gibi, mevcut.
Olası Çözümler Nelerdir?
Yapay Zeka
Bilim insanlarının üzerinde çalıştığı sayısız deneylerin ve araştırmaların ümit vadeden birkaç çözüm yollarına değinecek olursak bunların ilki çağımızda rağbet gören yapay zeka. Massachusetts Teknoloji Enstitüsü’ndeki bilim adamları, yapay zeka programına 2500’den fazla antibiyotik molekülünü tanımayı ve toksik molekülleri öğrettiler. Sonraki aşamada programa 6000’den fazla molekül girip bu moleküllerin antibiyotik olarak kullanılabilme özelliklerine göre puanlamasını istediler. Sonuç olarak çıkan yüksek puanlı moleküllerden bilinen antibiyotikler dışında olan bileşikleri seçip gerçekten de çalışma mekanizması çoğu antibiyotikten farklı olan Halicin molekülünün antibiyotik amaçla kullanılabileceğini keşfettiler. Bu molekülden yeni bir ilaç geliştirmek her ne kadar umut vadediyor gibi gözükse de işin finansal yanı ilaç firmaları için büyük bir eksi. Çünkü tansiyon, şeker, diyabet gibi çok talep gören ve uzun süre kullanılması gereken ilaçların yanı sıra antibiyotikler kısa bir zaman diliminde ve sadece belirli bir doz sınırında kalma şartıyla kullanılıyor.
Bu zamana kadar üretilmiş neredeyse bütün antibiyotiklerin etkinliklerini yitirmesinden dolayı firmalar bu kadar sınırlı bir kullanıma sahip olan ve birkaç yıl içerisinde işlevliğini yitirebilecek olan ilaçlara yatırım yapmaya pek sıcak bakmıyorlar. Yeni antibiyotikler üzerine çalışmaların 2013 yılından itibaren oldukça seyrekleşmesi ise bu durumdan kaynaklı.
• Faj Terapisi
Canlılıkları ne kadar tartışma konusu olsa da virüslerin sayıca bakterilere karşı
üstünlükleri bilinen bir gerçek. Ve bakterileri enfekte eden bakteriyofajların (virüsler) kendi mekanizmaları ile bakterilerin işlevlerini bozduğu da biliniyor. Antibiyotikler vücudumuz için vazgeçilmez olan mikroorganizmaları bile patojenik bakterilerle birlikte öldürürken, belirli fajlar, reseptörlerinden dolayı sadece belirli bakterilere bağlanabilir. Bu özelliklerin gen mühendisliği ile birleşmesi virüslerin patojenik bakterileri tanıyıp yok etmesiyle sonuçlanabilir.Fakat faj terapisinin de dezavantajları var. Virüs ve bakterilerle yapılacak olan bu çalışmanın risklerinden biri herhangi bir hatada olası bir epidemi hatta pandemi oluşturabilir. Diğeri ise patojenik bakterileri öldürürken vücudun kendi hücrelerine ve yararlı bakterilere zarar vermeyecek bir virüs çeşidi bulmak ya da modifiye etmek. Tahmin edebileceğiniz gibi bunlar da zaman ve maliyet isteyen çalışmalar olacaktır.
• Bakteriler Arası İletişimi Bozma
Uzun yıllarca bakterilerin kendi halinde, birbirleriyle etkileşimde olmadan yaşadıkları düşünülüyordu fakat durum aslında bundan çok uzak. Bakteriler vücudumuza girdikleri anda bizi hasta etmezler. Tam tersi çoğalmak için bir süre beklerler. Bu süre zarfında çoğalmayı ve tehdit haline gelmeyi beklerler. Çoğalırken iletişim halindedirler.
Bu süreçte “quorum sensing/ çevreyi algılama” yöntemiyle birbirleriyle iletişime geçerler. Bu iletişimin temeli bir sinyal molekülünün salınması ve diğer bakterilerin hücre zarındaki reseptörlerin bu molekülleri algılamasına dayanmaktadır. Bakteri sayısı azken bu molekül difüzyona uğrar ve dağılır. Bakteri sayısı arttıkça molekül birikir ve bakteriler yeterli sayıya ulaştıklarını bu moleküller aracılığıyla anlarlar. Yeterli sayıya ulaşan bakteriler patojenik etkilerini bu andan itibaren göstermeye başlarlar. Bu konuda öne sürülen fikir ise bakterilerin iletişim mekanizmalarını engelleyecek bir yol bulmak. Bakteriler iletişim kuramazlarsa çevreyi algılama yöntemleri de zayıflayacağı için çoğalıp çoğalamayacaklarını algılayamayacaklardır. Bu yönteme üç farklı yaklaşım bulunmaktadır: Sinyal molekülünün üretiminin engellenmesi, üretilen sinyal molekülünün yıkılması, sinyalin reseptöre bağlanmasının engellenmesi. Bu üç yaklaşımın yine üç farklı yöntem ile uygulanabileceği öngörülmektedir. Bunlardan ilki doğada bulunan inhibitörlerdir. Kırmızı bir deniz alginden elde edilip halojenlenmiş bir bileşik olan furanonların çevreyi algılama sistemini engellediği tespit edilmiştir. Yine aynı şekilde sarımsak, tarçın, vanilya gibi doğal maddelerin inhibitör etkilerinin bulunduğu bilinmektedir. Bu yöntemin uygulanamama nedeni ise çevreyi algılama sistemini bozmak için gerekli olan miktarların insan vücudu için tolere edilemeyip toksik etki oluşturmasıdır. Örneğin sarımsaktan beklenen etki için kırk bütün sarımsak tüketilmesi gerekmektedir. İkinci yöntem ise sentetik moleküllerdir. Reseptöre bağlanacak sinyal molekülünün yerine başka sentetik moleküllerin bağlanmasını öne süren bir yöntem. Üçüncü yöntem ise aralarından belki de en umut vadedeni: piyasadaki mevcut bazı ilaçların doz ve yöntem değişikliğiyle birlikte farklı amaçla kullanılması. Örneğin amacı bakteri öldürmek olan azitromisin etken maddesi, bakteriler için letal olan dozun altında alındığında çevreyi algılama yöntemini bozduğu görülmüştür. Piyasadaki salisilik asit gibi birçok etken maddenin de benzer şekilde bu mekanizmayı inhibe ettiği tespit edilmiştir.
Bu yöntemin en etkileyici örneği bir diyabet hastasından gelmektedir. Dirençli
bakterilerin enfekte ettiği diyabetik yaralarda hiçbir oral ve topikal antibiyotikten başarılı sonuç alınamadığı için ampütasyona doğru giden bu süreçte sinyal molekülünün üretimini engelleyen RIP ile antibiyotik kombinasyonu yaralarda gözle görülür bir değişim meydana getirmiştir. Meydana gelen gelişme görülünce antibiyotik ilaç kesildikten sonra dramatik bir iyileşmeden söz etmek mümkün. Sonuç olarak bahsettiğimiz birkaç yoldan en gerçekçisi günümüz şartlarında sonuncusu gibi gözüküyor. Fizyolojik açıdan yararlı olan bakterileri öldürmeyeceği gibi finansal açıdan da diğerlerine göre daha tolere edilebilir bir yanı da var.
Antibiyotik dirençleri için her ne kadar durum iç açıcı gözükmese de her yeni buluş bir ihtiyaçtan doğmaktadır. Öne sürülen her yeni fikir, yapılan her araştırma bizi antibiyotiklere muhtaç olmamaya bir adım daha yaklaştırıyor. Önümüzdeki süreçte geliştirilebilecek her ilaç ya da tedavi prosedürü bilim dünyası için tartışmasız çok büyük bir katkı olacaktır. Bu süreçte bizim payımıza düşen bilimsel çalışmalara olabildiğince katkıda bulunmak ve aksi takdirde meydana gelebilecek bir faciayı olabildiğince yavaşlatmak için bakteriyel enfeksiyonlardan en iyi şekilde kaçınmaktır.
KAYNAK
*Gürs, U.(2019, Aralık), Labakademi [Online Yayın]. Bakterilerde Antibiyotik Direnci ve Mekanizması.
https://labakademi.com/bakterilerde-antibiyotik-direnci-ve-mekanizmasi/
* BBC News Türkçe,(2022, Eylül), [Online Yayın]. Süpermikrop: Antibiyotiklere dirençli bakteriler ‘koronavirüsten daha riskli olabilir.
* Demircan, K. (Ekim,2022), Khosann [Online Yayın].Antibiyotik Direncini Kırmanın 6 Yolu.
https://khosann.com/antibiyotik-direncini-kirmanin-6-yolu/
*Miller MB, Bassler BL. Quorum sensing in bacteria. Annu Rev Microbiol. 2001;55:165-99. doi: 10.1146/annurev.micro.55.1.165. PMID: 11544353.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11544353/
* McNeil, D. (2022, Kasım), The Scientist [Online Yayın] Brush Up: Quorum Sensing in Bacteria and Beyond.
https://www.the-scientist.com/sponsored-article/brush-up-quorum-sensing-in-bacteria-and-beyond-70711