Spinal Musküler Atrofi (SMA) hastalığını herhalde duymayanımız yoktur. Özellikle son dönemlerde artan tedavi olanaklarıyla birlikte başlatılan yardım kampanyalarıyla hastalık hem ana akım medyada hem de sosyal medyada sıklıkla adına rastladığımız bir hastalık haline geldi. Peki yardım kampanyalarının amacı olan Zolgensma hakkında neler biliyoruz? Bu yazımızda bu soruya yanıt ararken; SMA için güncel tedavi prosedürlerinden, SMA hastalığının mekanizmasından ve türlerinden kısaca bahsedeceğiz.
Spinal Musküler Atrofi (SMA) ilk olarak 1890 yılında Guido Werdnig tarafından 2 erkek kardeşte orta ve şiddetli SMA tanımlanmış hemen ardından Johan Hoffmann tarafından 7 vaka SMA olarak tanımlanmıştır. Bu nedenle Tip 1 SMA, Werdnig-Hoffmann hastalığı olarak da anılmaktadır.
Hastalığa neden olan faktör nedir?
SMA, omuriliğin ön boynuzundaki motor nöronlarının dejenerasyonu ile ortaya çıkan ve kaslardaki güçsüzlük ile karakterize olan nörodejeneratif bir hastalıktır. Hastalığın ortaya çıkmasına neden olan SMN geni iki kopya halinde (SMN 1 ve SMN 2) bulunmaktadır. Bu geni içeren homozigot delesyon veya mutasyon durumunda SMN proteinleri üretilemez hale gelmekte; RNA metabolizmasında rol oynayan SMN proteininin yeterli seviyede üretilememesi SMA’yı meydana getirmektedir.
Kalıtsal bir hastalık olan SMA kas-iskelet ve solunum sisteminde ileri derecede bir zayıflık meydana getirebilmektedir. Buna bağlı olarak çocuk ölümlerinin en yaygın kalıtsal nedenidir.
SMA Tipleri ve Semptomları
SMA günümüzde 5 tipte incelenmektedir. Bu tiplere bağlı semptomlara ve hastalığın ortaya çıkış zamanlarını tablodan inceleyebilirsiniz;
SMA Tedavisinde Kullanılan İlaçlar
SMA hastalığının tedavisinde dünya genelinde onay almış Nusinersen, Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) ve Risdiplam ilaçları olmak üzere toplam üç farklı ilaç kullanılmaktadır. Bu ilaçlardan Nusinersen ülkemizde ruhsatlandırılmış olup tedavi prosedüründe kullanılmaktadır. Sağlık Bakanlığı yaptığı son açıklamalarda Risdiplam için ruhsatlandırma sürecinin devam ettiği belirtilmiştir.
• Nusinersen
Adrian Krainer ve ekibi tarafından 2010 yılında keşfedilen ve FDA tarafından Aralık 2016’da tüm SMA tipleri için onaylanan Nusinersen, SMN2 geninin ekzon 7 bölgesinin uçbirleştirmeye katılmasını ve böylece fonksiyonel SMN proteinini arttırılmasıyla etki göstermektedir. İntratekal olarak uygulanan ilaç temel olarak SMN proteinini arttırmaya yöneliktir ve hastalığı tamamen ortadan kaldırmaktansa seyrini yavaşlatıcı etki gösterir. Yapılan araştırmalarda 10-14 aylık süre boyunca Tip 2 ve Tip 3 SMA hastalarının Nusinersen tedavi süreci incelenmiş ve ilacın motor fonksiyonlarında olumlu bir fayda sağladığı gözlemlenmiştir. 2017 yılında Tip 1 SMA hastaları için ülkemizde SGK tarafından ödeme kapsamında olan ilaç Şubat 2019’dan itibaren Tip 2 ve Tip 3 hastalar için de ödeme kapsamında yer almaktadır.
• Risdiplam
Risdiplam, 2 aylık ve daha büyük SMA hastaları için FDA tarafından Ağustos 2022 tarihinde onaylanmıştır. İlacın SMN2’nin mRNA transkriptlerine ekzon 7’nin dahil edilmesini ve beyinde tam uzunlukta, fonksiyonel SMN proteini üretimini artırdığı gösterilmiştir. Klinik denemelerde tedavinin ilk 4 haftasında SMN protein seviyesinin 2 kat arttığı ve 12 haftalık süreçte devam ettiği gösterilmiştir. Klinik araştırmalar bütün SMA tiplerinde iyileşme sağladığını göstermiştir. Diğer iki tedaviden farklı olarak oral yolla alınan Risdiplam için Sağlık Bakanlığı yaptığı son açıklamalarda ruhsatlandırma sürecinin son aşamada olduğu belirtmiştir.
• Onasemnogene Abeparvovec (Zolgensma)
Zolgensma (onasemnogene abeparvovec), pediatrik SMA hastalarını tedavi etmek için kullanılan, adeno ile ilişkili viral vektör tabanlı gen terapisidir. Başlangıçta AveXis firması tarafından geliştirilen Zolgensma, Mayıs 2018’de Novartis’in AveXis’i satın almasının ardından Novartis bünyesine geçmiştir. 2019 yılında FDA tarafından onaylanan ilaç, EMA tarafından da 21 kg altında olan ve üç veya daha az SMN2 kopyası olan bütün hastalarda kullanım için şartlı olarak Mayıs 2020’de onay almıştır.
Etki Mekanizması: Zolgensma, insan SMN geninin fonksiyonel bir kopyasını SMA hastalarının motor nöron hücrelerine iletmek için tasarlanmış adeno ile ilişkili viral vektör tabanlı gen terapisidir.İnsan SMN1 genini içeren bir AAV9 vektöründen oluşan ilaç, motor nöronlarda fonksiyonel SMN proteininin artmasına ve bunun sonucunda nöronal fonksiyon ve kasta belirgin iyileşmeye izin vermeyi hedefleyen yenilikçi bir gen terapisi ilacıdır. Zolgensma, sadece tek bir uygulama ile muhtemelen uzun vadeli etkinlikle sonuçlanabilecek, intravenöz olarak uygulanan bir gen terapisidir.
Zolgensma ne kadar etkili ?
SMA’lı pediatrik hastalarda tek doz Zolgensma gen tedavisinin, pulmoner ve
beslenme desteği ihtiyacında azalma, motor fonksiyonda belirgin bir iyileşme ve bunun sonucunda da hastaneye yatış oranında azalma sağladığı gözlemlenmiştir. Zolgensma gen tedavisinin; hayatta kalma, kalıcı destekli ventilasyon kullanma ihtiyacında azalma ve motor fonksiyonlarını iyileştirilmesi açısından Nusinersen’e göre daha etkili olduğu saptanmıştır. Tedavinin etkinliği için hastanın iki yaşından küçük ve 21 kilogramın altında olması gerekmektedir.
Zolgensma’da görülen advers etkiler;
Kusma hepatotoksisite, trombositopeni, trombotik mikroanjiyopati (TMA) Zolgensma tedavisinde görülen başlıca advers etkilerdir.
Vaka 1 : Mart 2022’ de yayınlanan vaka raporunda Japonya’da Tip 1 SMA hastasında kullanılan Zolgensma’ya bağlı olarak Trombotik mikroanjiopati (TMA) geliştiği doğrulanmıştır. Vaka raporunda hastada Zolgensma uygulamasının ardından trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik anemi ve karaciğer fonksiyon bozukluğu gözlemlenmiştir. 30 gün boyunca diyalizde kalan hastanın 30. günün sonunda diyalizden kurtulduğu belirtilmiştir. Bu vaka sunumu sonucu olarak doktorların Zolgensma tedavisinde ciddi bir yan etki olan TMA konusunda dikkatli olması raporlanmıştır.
Vaka 2 : Rusya’da yapılan bir diğer çalışmada ise Nisan 2020 – Aralık 2021 tarihleri arasında Zolgensma tedavisi gören 5-47 aylık ve 21 kilogramdan hafif 41 çocuk incelenmiştir. Tüm hastalarda değişen şiddetlerde bulantı kusma ve iştahsızlık gözlemlenmiştir. 32 hastada transaminaz seviyelerinde normal sınırın 2 katından fazla bir artış gözlemlenmiştir. 9 hastada trombositopeni, 15 hastada da kortikosteroid doz ayarlaması gerekmiştir. Bu vaka raporlarına ek olarak Ağustos 2022’de Novartis, Zolgensma kullanımının ardından akut karaciğer yetmezliğine bağlı iki hastanın ölümünün bildirilmesini doğrulamıştır.
Sonuç Olarak Zolgensma Tedavisi; yeni bir tedavi ve yeni bir teknolojiyi barındırması sebebiyle birçok soru işaretini barındırmaktadır. Yeterli verilerin bulunmayışı, ciddi advers etkilerinin bildirilmesi ilaç hakkındaki soru işaretlerini arttırmaktadır. Bu advers etkilerine, veri eksikliklerine ve yüksek fiyatına rağmen Zolgensma gen tedavisi, SMA hastaları için oldukça umut vadedici bir tedavidir. Geleceğin ne getireceğini bilememekle beraber tedavinin ulaşılabilir, güvenilir ve etkili bir şekilde SMA hastalarına çare olmasını diliyoruz.
SONUÇ
SMA hastalığı tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de sıklıkla gündemde yer almakta. Özellikle yüksek fiyatı sebebiyle yardım kampanyası başlatılan Zolgensma gen tedavisi için bağış hesapları karşımıza çıkmaya devam ediyor.Tüm SMA hastalarının; etkin ve ulaşılabilir bir tedaviye kavuştuğu, evlilik öncesi yapılan SMA taramalarıyla birlikte hastalığın tarihten silindiği bir gelecek dileğiyle…
KAYNAK
*Yonsei Med J 2020 Apr;61(4):273-283. Nusinersen as a Therapeutic Agent for Spinal Muscular Atrophy Qing Li 1
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7105407/
* Spinal Muscle Atrophy Pierce Burr 1, Anil Kumar Reddy Reddivari 2In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan. 2022 Jul 18
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32809522/
* Orphanet J Rare Dis. 2021 Oct 13;16(1):430. Motor function in type 2 and 3 SMA patients treated with Nusinersen: a critical review and meta-analysis Giorgia Coratti # 1 2, Costanza Cutrona # 1, Maria Carmela Pera # 1 2, Francesca Bovis 3, Marta Ponzano 3, Fabrizia Chieppa 1, Laura Antonaci 1 2, Valeria Sansone 4, Richard Finkel 5, Marika Pane 1 2, Eugenio Mercuri 6 7
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8515709/
* Repositório da Universidade de Lisboa Comunidades & Colecções Faculdade de Farmácia (FF) FF – Dissertações de Mestrado 15-Dez-2021 Real-world effectiveness of gene therapy Zolgensma® (Onasemnogene Abeparvovec-xioi) for the treatment of Spinal Muscular Atrophy (SMA) Figueiredo, Ana Cristina Martins de
https://repositorio.ul.pt/handle/10451/52123
* Thrombotic Microangiopathy (TMA): A potential adverse reaction post Zolgensma (onasemnogene abeparvovec-xioi) therapy for Spinal Muscular Atrophy (SMA) (5483) Nayana Prabhu, Ezgi Saylam, Cassandra Louis, Michelle Moss, Rachel Millner, David Douglass, Aravindhan Veerapandiyan, Amit Agarwal, Vikki Stefans, Kapil Arya First published: April 14, 2020,
https://n.neurology.org/content/94/15_Supplement/5483.abstract
* Experience of using gene replacement therapy with Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec) in real clinical practice in Russia S. B. Artemyeva, Yu. O. Papina, O. A. Shidlovskaya, A. V. Monakhova, D. V. Vlodavets Research Clinical Pediatric Institute of Pirogov Russian National Research Medical University; 2 Taldomskaya St., Moscow 125412, Russia
https://nmb.abvpress.ru/jour/article/view/474/317
* https://www.clinicaltrialsarena.com/projects/zolgensma/
* İzmir Kâtip Çelebi Üniversitesi Sağlık Bilimleri Fakültesi Dergisi 2022; 7(3): 629-635 Gelişimsel Bakış Açısıyla Spinal Musküler Atrofi’de Çocuğun Sağlık Hakkı ve Yaşam Kalitesi Senemhan YILMAZ , Bedriye Tuğba KARAASLAN , Gözde AKOĞLU
https://dergipark.org.tr/tr/download/article-file/2515361
* Spinal Musküler Atrofi (SMA) Tedavisinde Yeni Yaklaşımlar ve Onaylı İlaçlar Ahmet Saracaloğlu (0000-0003-2534-6051), Abdullah Tuncay Demiryürek (0000-0002-9994-8541) Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı, Gaziantep, Türkiye
https://cms.galenos.com.tr/Uploads/Article_48704/G%C3%BCncel%20Pediatri-19-248-En.pdf